曾被默克买走，助百济穿越“死亡之谷”，这款药将带领卵巢癌进入“去化疗”治疗新时代！

来源：E药经理人 2021-05-24 15:15:37

百济神州又刷新了历史记录。dAf帝国网站管理系统

一款新药从获批到开出首张处方最快需要多久？答案是3天。5月7日10时，药监局发布百济神州第三款抗癌新药pamiparib/ target=_blank class=infotextkey>帕米帕利的批准信息，经历百济神州苏州产业化基地包装生产、检验放行、物流运输等环节，到开出第一张处方，pamiparib/ target=_blank class=infotextkey>帕米帕利用73小时完成了自己“药生”的第一段旅程。

数据显示，近两年来90%以上的新上市创新药通过DTP药房，将其从获批上市到开出首张处方的时间已经缩短至1~2个月。

截至5月11日，帕米帕利已经送达全国30个省（自治区、直辖市）以准备它的“救命之旅”。作为一开始项目的负责人，现任百济神州高级副总裁、全球研发负责人的汪来既欣慰又难掩自豪，“我在 PARP（帕米帕利）上花的时间精力不比BTK（泽布替尼）少。在 PARP上，很多百济人花了十年的心血，从最初的立项，中途甚至有被搁置的种种问题发生，到最终能够上市，我觉得是一件非常让人兴奋和激动的事情。”

其实，帕米帕利从立项到获批上市、开出第一张处方的历程，正是过去十年第一批中国创新生物制药企业向创新积极求索的历程。作为百济神州第三款上市的自主研发新药，帕米帕利究竟是如何开发出来的？有何实力？未来将如何发展？汪来将为我们揭开它神秘的面纱。

01 寻找差异

2011年2月，百济神州合成出了第290个化合物，代号BGB-290，这是百济神州决定开发的第一款产品，也就是后来的帕米帕利。

立项时百济神州还没有实验室，在汪来的回忆中，“那时的中国也没有多少创新药公司，比我们创立更早的公司凤毛麟角，仅有深圳微芯、和记黄埔等几家”。当时，如默沙东等跨国药企的中国研发中心也才刚刚建立。

条件艰苦，新药的审评环境也不容乐观。当时国内临床开发一个小分子药物差不多要十几个月，大分子药物从申报临床到拿到临床批件时间超过两年。同时全球PARP抑制剂的开发环境也是强敌环伺，当时阿斯利康、艾伯维、默沙东、辉瑞的PARP已经在临床阶段，国内恒瑞医药也已经立项。

时间紧任务重，立项之初便洞悉了态势的百济神州一直在思考：如何能与对标同类产品做出差异性？聚焦于此，帕米帕利的早期研究团队通过大量论文和实验发现了两大突破口。汪来介绍道，“第一，PARP家族有17个PARP蛋白，PARP1和PARP2是在对BRCA突变的患者当中产生疗效最重要的蛋白，所以我们当时想找比同类在研药物更加针对PARP1和PARP2抑制的化合物。第二，由于人体存在血脑屏障以保护大脑，一般药物不能随便进去，所以我们当时选择了一个能通过血脑屏障的药物。
”

在开发过程中，百济神州研发团队不断求索希望能找出更多的差异，譬如避免其他同类药物在临床上的抗药性。后来有文献报道，产生抗药性的原因之一就是它会被肿瘤细胞表面表达的药物泵给泵出去。药物泵（P-gp）是一类蛋白，会表达在肿瘤上面，等到药物进入细胞以后，它又会把它从细胞内泵到细胞外，而药物必须留在细胞内才能对这个细胞起到杀伤作用。基于此，百济神州开始寻找非药物泵底物的研究方向，以解决这一问题。

后来的实验结果证实了前面的研究和判断，使得获批上市后的帕米帕利表现出三个特性：第一是目前已知的唯一一款非药物泵底物的PARP抑制剂，有望克服P-gp过表达引起的耐药问题；第二具有高透膜性，更易穿透细胞膜，保持细胞膜内的有效药物浓度，从而改善持续缓解时间；第三，对PARP1和PARP2酶表现出高选择性且对PARP酶具有高捕获性。

表现在临床治疗上，帕米帕利是中国首款获批用于治疗涵盖铂敏感以及铂耐药的复发性伴有胚系BRCA突变卵巢癌患者的PARP抑制剂。在晚期卵巢癌的治疗中，过往获批的PARP抑制剂，其中奥拉帕利和尼拉帕利都是维持治疗；氟唑帕利获批后过渡到单药治疗时代，但氟唑帕利只能用于铂敏感的复发性卵巢癌患者；帕米帕利则进一步覆盖了铂耐药卵巢癌人群，过去铂耐药复发的患者通常选用非铂类药物进行化疗，治疗方案有限而且效果往往不太理想。所以，帕米帕利获批后，卵巢癌治疗将有望过渡至单药治疗的“去化疗”时代。

在临床上体现出显著性差异的指标为缓解持续时间（DoR）。一项帕米帕利的关键性2期临床数据显示，帕米帕利用于治疗胚系BRCA突变的铂敏感卵巢癌患者中位缓解持续时间（DoR）为13.8个月（95% CI：10.97，20.73），而其余同期开发的产品这项数据则不到10个月；在铂耐药患者中这一数据为11.1个月（95%CI：4.21，16.59）。

02 继续or放弃？

其实回溯帕米帕利的研发历程并不这么容易。

“百济神州现在自主研发上市的三款药物中，PARP项目经过的磨难是最多的，BTK（泽布替尼）和PD-1（替雷利珠单抗）都是2012年才立项，但都比它上市早。”汪来现在评价道。

2005年，在《Nature》杂志发表的两篇报道，首次证实了PARP抑制剂与BRCA基因突变的合成致死效应，随后引发了PARP抑制剂研究的第二轮热潮。这轮热潮同时被从海外回归的科学家们带回国内，恒瑞、百济都是在此阶段立项。

然而帕米帕利立项后不久便遇到“药生”第一个挫折。由于领先的几个PARP抑制剂的临床表现不佳，使得整个行业对PARP抑制剂开发的前途一度感到“彷徨”。dAf帝国网站管理系统

2011年初，赛诺菲从PiPar Sciences公司收购的Iniparib针对三阴性乳腺癌的Ⅲ期临床试验以失败告终，同时阿斯利康宣布暂停奥拉帕利用于BRCA阳性乳腺癌患者的开发；同年末，阿斯利康的奥拉帕利针对卵巢癌的II期临床试验也失败了。辉瑞则将自家的rucaparib（卢卡帕利）卖给了Clovis Oncology，而默克也在2012年将尼拉帕利卖给了Tesaro。

受到影响，当时百济内部也存在两种声音：继续还是放弃？“那时还有个小插曲，百济有两个PARP抑制剂候选物，BGB-290和BGB-433，后者除了对PARP1和PARP2抑制，还对PARP5和PARP6有一定的抑制作用。”经过多番讨论和论证，“我们觉得BGB-433的多靶点抑制可能只会增加毒性，而对疗效帮助不大。”

“当然最主要的还是要不要继续往前推的争论”，汪来和早期研究团队坚定认为，BGB-290在众多PARP抑制剂中是出类拔萃的。

2012年Iniparib被证实并非真正的PARP抑制剂，阴霾逐渐散去，行业开始重拾信心。

BGB-290也在争持下最终走向了临床。一年后，BGB-290再遇“药生”第二大波澜。2013年百济神州进入创业第三年，资金比较紧缺。众所周知，受限于资金，初创生物医药技术公司成立后的3-5年通常会进入所谓的“死亡之谷”。

“当时德国默克先后相中了我们的BGB-283和BGB-290，权衡之下我们将两个产品的海外研发和销售权益转让，这帮助百济神州渡过了难关。”这并不是故事的结局。百济神州一如既往地认为BGB-290是不错的药，“2015年为了要加快帕米帕利的研发进程，我们又把它买了回来。”汪来坦言。

03 是运气，也是必然

从立项到获批上市，帕米帕利经历了十个春秋。

得知获批的那一刻，汪来既激动又平淡，他形容“这是百济神州的第三个‘孩子’，未来百济神州将有更多的‘孩子’诞生。”

复盘帕米帕利最终能差异化获批上市，汪来认为，有运气成分，但是是偶然中的必然。“其实不光做药，我觉得很多事都有运气的成分，关键是当这个运气掉下来的时候能不能接得住。我经常跟人家开玩笑说百济神州的运气特别好，突然间‘咣当’天上掉下来一个馅饼接住了，‘咣当’天上又掉下来一个馅饼我们又接住了。”

其实都是偶然中的必然。汪来认为，一方面是整个公司的定位和布局，另一方面是公司组建的团队的能力。正如2011年~2018年临床前开发的科学家团队、实验室团队还是小规模作战的团队，但现在我们其实已经发展壮大为一支集团军了。又如泽布替尼从获批上市到开出首个处方用了12天，而帕米帕利只用了3天，这也印证了我们商业化能力的成长。

除了能力之外，对创新药的坚持和理念也相当重要。“如果有好的机会，好的药物，就应该投入进去，投资是为了更大的机会，为了能够得到更多的适应证，在整个市场上形成竞争力。”这是汪来对创新投入的理解，泽布替尼的头对头实验就是秉持了这样的理念，勇于进取才获得了阶段性的成功。

汪来还认为，一款药物的成功最终在于它的一些生物学特性。药物的创新不是为了不同而不同，而是为了更好的有效性，更好的安全性，满足未被满足的临床治疗需求。无论是泽布替尼还是帕米帕利，百济神州都是秉承这样的理念去做的。

04 未来之路

面对国内PARP抑制剂激烈的竞争环境，百济神州早已为帕米帕利做好打算。

除去现有的针对BRCA的铂敏感和铂耐药的卵巢癌患者，将这一领域推进去化疗时代外，百济神州在适应证的拓展和联合治疗上也有一些思考。

由于卵巢癌的复发比例高（在经过手术和化疗的初次治疗后，患者3年复发率达70%左右），帕米帕利并没有布局一线治疗，而是布局了二线维持治疗以便同三线治疗达成协同作用，目前作为维持疗法用于治疗铂敏感复发性卵巢癌患者的临床试验已处于Ⅲ期。

另外胃癌的一线治疗也有基础模式（patternbase），对PARP抑制剂而言，这种铂类药物的敏感性，往往可能也是它出现疗效的象征，也可以作为一个生物指标。百济神州已进行至临床II期的胃癌适应证的布局正是基于此，“我们当时在设计时就在思考，某种意义上有点借助于在卵巢癌上看到，在铂类敏感的患者当中的维持治疗上有很好的疗效。”汪来透露，近期将在ASCO汇报临床数据。

“由于帕米帕利具备穿透血脑屏障的特点，对治疗脑部肿瘤或者一些肿瘤的脑转移可能都会有比较好的疗效，这一块非常有差异化，我们正在竭力推动。”

除此以外，帕米帕利还做了一些联合用药的探索。包括和百济神州自身管线中的PD-1替雷利珠单抗的联合用药，其实PD-1联合用药在很多不同适应证中也看到一些疗效。“很多数据还是令人兴奋的，我们在进一步考虑下一步的开发。”

据汪来介绍，帕米帕利还有一些和其他公司的联合用药探索，包括在脑神经胶质母细胞瘤与放疗做联合治疗的探索，以及与一种化疗药物替莫唑胺（TMZ）的联合开发。截至目前，帕米帕利共有12项临床试验在进行中，入组患者也超过了1100人。